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阿尔兹海默症

阿尔兹海默症的病因是什么?

该如何预防? 如果家庭中有人患上此病该做什么?
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有很多因素可以导致阿尔茨海默症,比如大家都知道的β-淀粉样蛋白,还有遗传、食物中毒、外伤等等。

阿尔茨海默病又被称为「老年痴呆」,在很多人的固有印象里都是不治之症,最终让患者失智、失能,带向生命的尽头。

你是否想过,某一天医生不再对阿尔茨海默病患者宣布「这是个不治之症」,这一疾病变得很容易治疗,认知功能有希望恢复正常,家族的后代都可以避免受到阿尔茨海默病的威胁。

这个足以改变一生的逆转,正是国际公认的神经系统变性疾病研究权威专家戴尔∙E.布来得森和他的团队奋斗了 30 多年的工作目标。

他的这本《重生之路:阿尔茨海默病的预防与逆转》,不仅教你如何预防,护理、还有一个关键词——逆转,为阿尔茨海默病的治愈注入希望。



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1 挽救大脑,零不等于没有

有一部综艺,叫作《忘不了餐厅》,录制过程中时常会有益智互动类游戏环节的出现,它们都是由专业医疗人员根据不同阿尔茨海默病老人的特点所设计,目的只为帮助他们减缓症状的恶化。

有人沉迷做手工搭积木,有人喜欢成语接龙,有人邀客人一同跳起了舞。

在那一刻的他们忘记的,只有焦虑和烦恼。

对于阿尔茨海默病患者症状的出现,布来得森博士及其团队曾提出一套 ReCODE(ReversalofCognitive Decline,逆转认知功能衰退)方案。

这套方案从认知、饮食、运动、环境等多角度切入,循序渐进地治疗阿尔茨海默病。

作为被实施这套方案的第一个患者,克莉丝汀的病情从一度像没有刹车装置的火车般加速恶化,到 9 年的治疗时间中每天都有奇迹般的好转。

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克莉丝汀

对于克莉丝汀来说,阿尔茨海默病的逆转需要在饮食、睡眠、运动各个方面付出时间和精力,包括只吃天然食品、保持卧室不透光、避免接触塑料等有害物质……

疲劳和压力是清晰思维的敌人。

因为害怕疗效减弱,克莉丝汀还学会了通过瑜伽和每日冥想尽量不让自己太累或太紧张,甚至取得了瑜伽高级教练的资格认证。

治疗的过程中充满艰辛和未知,但克莉丝汀的坚持和反馈对布来得森博士及其团队的结论和理论给予了莫大的支持和有力的支撑。

阿尔茨海默病的逆转,有了令人充满信心的开端。

2 重生之路,正在启程

除了克里丝汀,还有 6 位戴尔·E.布来得森教授的患者在他的新书《重生之路:阿尔茨海默病的预防与逆转》中讲述了自己的记忆、时间、生活是如何像掉进黑洞般慢慢消失,又是如何从绝望中寻找到希望,实现认知功能衰退的逆转。

他们中有哈佛大学的高材生,有企业家,有神经科退休医生,有护理学教授……

拥有不同成长经历和成长环境的他们,在一次次百感交集的经历中勇敢地揭开关于检测和个性化的治疗的回忆。

他们分享的不仅是在大脑训练、医学检测、基因检测等方面进行的科学有效的自我管理和干预,更是他们面对内心挣扎后依然选择坚持治疗的决心与意志力。

根据《中国阿尔茨海默病报告 2022》中显示,阿尔茨海默病的发病率和死亡率不断上升,目前已成为中国城乡居民第五大死亡原因,给个人、家庭和社会带来了巨大的经济负担。

例如,我家去年与此相关的一本重磅新书《人口大逆转:老龄化、不平等与通胀》就指出,全球为此支付的成本将于 2030 年前达到 2 万亿美元,并且阿尔茨海默病的成本很大一部分是隐性的,主要包括三类:

第一,患者自身承担的成本;
第二,患者的护理人员承担的成本;
第三,「包括沉淀成本在内的」研发支出和临床试验成本。

并且,在《人口大逆转一书中,经济学家就发出警告:阿尔茨海默病这一问题变得日益严重,未能充分满足老年人增长的需求, 这对阿尔茨海默病患者和照护他们的家人来说是一大悲剧。

布来得森教授所做的,正是根据他 30 多年的研究经验总结后,为阿尔茨海默病患者、潜在患者甚至是没有携带这一疾病的人,解析阿尔茨海默病的致病原因、带来真正有效的增强大脑功能的具体方法。

在《重生之路:阿尔茨海默病的预防与逆转》中,布来得森教授不仅给出了非常实用的自我监测认知功能是否有衰退的 20 项量化指标,还仔细分析了能量供应、胰岛素敏感性、营养支持、炎症、毒素等关键机制的运作模式。

通过这一套成熟的方法论,进而对于阿尔兹海默病的治疗方法进行了深入的分析,家里有老人的,确实应该备上一本。

3 阿尔茨海默病对未来经济的影响

关于阿尔茨海默病,一个常识是,它的发病率会随年龄增加呈指数上升:65 岁前发病率非常低,但是 85 岁及以上发病率比 75 岁的人群要高四倍。

《世界阿尔茨海默病报告》曾以日本为例,指出:日本现在出生的婴儿中三分之一将活到 100 岁。

日本百岁老人患阿尔兹海默病的风险高达 99%。

所有人都必须意识到,这个病影响的不仅是「别人」,而是「所有人」。

认知退化是我们所有人的宿命。

在《长寿时代》一书中,作者陈东升将这一现象归纳为「长寿时代,人人带病生存」。

那么,未雨绸缪,面对「老后失智」时代的到来,我们该怎么办呢?

《人口大逆转》从可量化的宏观经济角度认为,我们可以主要关注三点。

第一,投入老龄化人口护理的劳动力占比上升。

最根本的问题是,老龄化意味着老年护理所需的劳动力投入将增加,但随着人口增长率的下降,劳动力总量在收缩。

这方面有两个因素需要考虑。

一方面,照顾老人的一部分劳动力的服务产出是被即时消耗的,而不是耐用消费,这样的服务不太可能被自动化取代。

这意味着,我们要在经济的其他部门大力推动自动化,充分提高生产率,以补偿护理老龄化人口造成的损失。

另一方面,这些异质化服务不能像制造业中低附加值的生产活动那样被离岸外包。

制造业供应链全球化的大部分好处已经实现,这意味着随着全球老龄化问题愈演愈烈,全球化的助力会减退。

第二,护理人员的供给。

随着老龄化的加剧,对相关职业人士、老年科医生、神经科医生和精神科医生的需求将上升。

理论上,高收入国家在满足此类需求方面可能没有阻碍,中低收入国家要做到这一点会更难。

但在提供基本护理人员方面,低收入国家的情况则要好于高收入国家。

第三,变化的生命周期。

人口结构转变对宏观经济的影响,除了预期寿命延长,随之攀升的发病率外,还有另一个因素未被充分注意,即女性结婚和生育一孩的年龄在上升。

这两个趋势的结合使得现在的生命周期和过去(比如 40 年或 50 年前) 的生命周期有明显的不同。

阿尔茨海默病发病率随年龄增加呈指数式上升,同时社会护理的供给有限,所以,比起 40 年或 50 年前的人, 现在 50—67 岁的人最终不得不照顾无法自理的父母的可能性更高。

过去,大多数人从 40 岁左右到退休这段时间,收入最高,而且不用履行抚养或赡养义务, 这有利于储蓄。

但现在,大部分人 30 岁以后直到退休,都要把时间、精力和金钱投入到照顾子女、赡养父母上。

《人口大逆转》认为,最终的结果就是:生命周期的变化会进一步降低个人储蓄率并加剧公共财政负担。

同样,在《长寿时代》也提到:我们应该理性认识到寿命延长、长期带病生存的状态也会加剧资产耗竭的风险,这种风险也称长寿风险。

通俗来说就是,「人活着,钱没了」。

如何让生命有质量地延长,如何储备充足的资金来维持人生各阶段财务的稳定,这将成为个人和家庭面临的最直接的挑战。

「内容转载自微信公众号:中信出版(ID:citicpub),未经授权不得转载

编辑于 2024-03-11 18:36
病因尚不明确,这也使得现实防治手段的进展举步维艰。该病目前的治疗原则,主要还是针对个人的具体症状进行对症处理、日常护理,通过药物延缓进展。
不过,积极的行为调整能在一定程度上对该病起到预防作用。

脑中的橡皮擦

荷兰阿姆斯特丹郊外有个保持着 20 世纪 50 年代风格的霍格威(De Hogeweyk)小镇,在这个面积只有 10 个足球场大小的小镇上,住着一群失忆的人。

这个小镇就像一个片场。

在镇上,从事各种职业的人都是「演员」,那些真正的居民则都是病人。

镇上的居民患上的是阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD),除了青少年时代的往事,他们的大部分记忆都已丧失。

在这个如同世外桃源的小镇上,居民在医护人员和医疗专家的守护下安全且有尊严地活着。

然而,即使被照顾得再好,他们失去的记忆也不会再回来。

等待他们的,是继精神枯萎之后的肉体告别。

更令人悲伤的是,人人都有可能重复这样的故事,人人都可能遭受阿尔茨海默病的侵蚀。

活得越长,得病的越多?

生活越来越好了,以前不怎么显眼的阿尔茨海默病,怎么反而存在感越来越强呢?答案很简单,两个字:寿命。

约 1 万年前,围着皮裙的祖先常常十几岁、二十岁就告别人世;1949 年之前,中国人的平均寿命不到 40 岁。

彼时,早在一些病症可能发作之前,大部分人就入土为安了,压根儿没留给阿尔茨海默病任何机会。

2018 年 5 月,世界卫生组织发布《世界卫生统计 2018》,指出全球总体人口平均预期寿命达到 72 岁。

在各国预期平均寿命排名中:日本人口平均预期寿命蝉联第一,达到 84.2 岁;中国人口平均预期寿命也达到了 76.4 岁(其中男性 75 岁,女性 77.9 岁)。

现代人活得久了,「老人病」自然就找上门来,一些疾病便逐渐升格成主流疾病。

「老人病」的典型是「三高」(高血压、高血脂、高血糖),若是加上高尿酸,则为「四高」。

与「四高」变得流行的道理相似,阿尔茨海默病在近些年也越发常见。

当神经细胞和你一起浪漫地变老时,你就可能出现记性差、反应慢、说话少等问题,这是由于神经细胞发生了老化。

如果情况更加严重,你可能连身边亲人乃至自己的身份都忘得一干二净,那就有可能患上了阿尔茨海默病。

根据科学家的分类,阿尔茨海默病属于神经退行性疾病(neurodegenerative disease),一旦「退行」开始,神经细胞便会一直恶化下去。

那么,这种不可逆转命运的背后原因又是什么呢?

蛋白沉淀,或基因作祟?

发现阿尔茨海默病的是 100 多年前的阿尔茨海默(Alois Alzheimer)医生。

20 世纪初,他解剖了一名去世患者的大脑。

解剖结果令他震惊,死者不仅大脑严重萎缩,掌管记忆、思考和语言功能的大脑皮层也基本报废,取而代之的是坏死的脑细胞和异常的沉积物。

现在,科学家已经了解到这些异常沉积物的主要成分是一种被称为 β 淀粉样蛋白(Amyloid β,简称 Aβ)的蛋白质。

这种蛋白质会对大脑造成损害,由此科学家提出了阿尔茨海默病病因假说——β–淀粉样蛋白理论。

此外,科学家还发现了阿尔茨海默病的另一种标志:神经元纤维缠结(neurofibrillary tangle,NFT)。

围绕这两种物质形成了许多病因假说,至今众说纷纭,莫衷一是。


正常人大脑和阿尔茨海默病患者大脑的对比


不过,有一点却比较明显:容易患病的老人,很可能有相似的基因型。

科学家发现,被视为长寿基因的 ApoE 也许和阿尔茨海默病有很大的关联。

Apo-E 是一种负责运载脂类物质的「快递小哥」蛋白,编码该蛋白的基因为 ApoE。

ApoE 等位基因有三种亚型:ε2、ε3、ε4,三者的区别在于和 Aβ 蛋白的亲疏。

这三种等位基因亚型可组成 6 种基因型,包括三种纯合子(ε2/2,ε3/3,ε4/4)和三种杂合子(ε2/3,ε2/4,ε3/4)。

一般 ApoE 基因等位基因亚型是 ε2 或 ε3 型时,Apo-E 蛋白和 Aβ 的结合力比较强,能较好地清除和消解 Aβ 沉淀,化解疾病风险。

那些精神矍铄、耳聪目明的老人往往都是这种基因型。

相反,ApoE 等位基因为 ε4 型的 Apo-E 蛋白和 Aβ 则合不来,结合和消解 Aβ 沉淀的能力很弱,使得患病的风险大大提高。

不过,就算体内藏着 ε4 这个「恐怖分子」,也不一定就会发病。

ε4 等位基因杂合或纯合不是阿尔茨海默病发病的必要条件,也不是充分条件,不能单独用来作为阿尔茨海默病的诊断指标。

基因的表达会受到外界因素的影响,所以说,基因和疾病的关系也不是绝对的。

冷门的「病毒理论」意外蹿红

关于阿尔茨海默病的病因,科学界一直有一个比较冷门的理论:潜在病毒引起该病。

编辑于 2024-03-11 16:44

至今仍未搞明白阿尔兹海默病的发病机制。

阿尔茨海默症(Alzheimer's disease,AD),俗称“老年痴呆症”,是一种严重的神经退行性疾病,患者通常会出现以记忆力衰退、学习能力减弱为主的症状,并伴有情绪调节障碍以及运动能力丧失,极大地影响个人、家庭乃至社会的发展。目前,全球约有5000万人罹患阿尔兹海默症。随着人类平均寿命增长,老年化社会加剧,阿尔兹海默症的患病率也在不断上升,预计到2050年,阿尔兹海默症患者将增加至1.5亿以上。

令人遗憾的是,阿尔兹海默症的病因复杂,科学界至今仍未破译阿尔兹海默症发病的具体机制,不同患者的不同风险因素组合可能会以不同的方式激活疾病,这些因素可能会汇聚在一条共同的退化途径上。

对发病机制的探索

人们提出了多种可能发病机制,其中,主流观点认为病因是β-淀粉样蛋白(Aβ)和Tau淀粉样蛋白沉积造成神经元大量死亡。

  • Aβ和APP

Aβ前体蛋白(APP)和Aβ的功能在很大程度上是未知的,但它们被认为在神经元发育、生长和存活的信号转导中发挥作用。对于Aβ,APP被β-和γ-分泌酶顺序切割,将肽释放到胞浆中(图1)。

图1 APP的翻译后加工被认为发生在细胞表面或内吞体内

虽然基因突变可能可以解释早发性阿尔茨海默病(EOAD)中Aβ的积聚,但它是如何在晚发性阿尔茨海默病(LOAD)中发生的仍不清楚。Aβ积聚可能通过多种机制导致神经元死亡,包括兴奋性毒性、突触破坏、氧化应激和线粒体功能障碍。还有人提出,APP的变化可能是AD的原因之一。虽然许多APP小鼠模型都存在AD病理方面的问题,但大多数未能完全概括人类AD大脑中出现的神经退化。虽然这很可能是由于物种间的差异,但它也质疑了APP/Aβ在AD中重要性。

  • NFTs和tau

虽然没有MAPT(编码tau蛋白的基因)突变与AD相关,但已经发现其的因果突变与其他神经退行性疾病如额颞叶痴呆(FTD)有关,这表明tau功能障碍和聚集可能是神经毒性的。Tau的主要作用被认为是作为细胞骨架蛋白,与微管蛋白相互作用,帮助组装和稳定微管。在人体中,健康的成年人表达类似数量的3R tau亚型和4R tau(4个微管结合重复序列)亚型。研究表明,两者之间的比例可能会影响疾病,更高的4R亚型会导致更严重的退化。在AD中,有更高的4R/3R比率,已报道的下游后果包括Wnt信号通路的转录改变和轴突运输的改变。在NFT形成之前(图2),tau过度磷酸化tau磷酸化不仅在调节tau功能方面起着重要作用,而且可能是导致该蛋白积累和潜在毒性的关键变化。事实上,多个互变突变导致tau更容易磷酸化。突变的tau小鼠模型已经表明,该基因的突变可以导致严重的神经表型。当tau不再能够稳定对神经元细胞骨架有影响的微管时,可能导致轴突运输的缺陷。与APP一样,目前还不清楚tau究竟是如何影响疾病进展的,但有趣的是,Aβ诱导的长时程增强的毒性和损伤是内源性tau存在的必要条件。也有人认为tau和Aβ共同作用导致AD的转录缺陷和突触改变。

图2 Tau聚集导致神经原纤维Tau缠结(NFTs)聚集
  • 线粒体功能障碍与氧化应激

阿尔茨海默病众多受损的过程之一是线粒体功能。在AD中观察到线粒体形态、数量和运输的改变,细胞色素氧化酶活性的降低,代谢蛋白的缺乏,线粒体膜电位的变化和氧化应激的增加。神经元高度依赖线粒体,线粒体在突触处堆积,为其高代谢需求提供动力。突触产生高水平的活性氧(ROS),加上抗氧化剂不足,可能导致氧化应激。此外,大脑由高水平的胆固醇组成,胆固醇也非常容易受到氧化损伤

与Aβ假说中的衰老驱动淀粉样变性不同,线粒体级联假说提出遗传和环境因素决定线粒体衰退的速率,线粒体衰退进而决定衰老和随后的阿尔茨海默病的发病。在EOAD方面,APP或Aβ会导致线粒体缺陷,导致衰老速度加快,从而使一些人容易患上AD。

  • 胰岛素

在阿尔茨海默病患者的大脑中观察到胰岛素抵抗和胰岛素受体减少。由于细胞严重依赖葡萄糖代谢来产生能量,这可能导致能量缺乏,潜在地导致氧化应激。研究还表明,胰岛素在神经传递中起作用,在缺血等损伤时可以起到神经保护作用。

  • 低血糖与血管功能障碍

除了胰岛素抵抗,糖尿病和AD之间的联系可能是由于代谢蛋白、葡萄糖受体/转运体的变化,甚至是过度用药导致的低血糖。葡萄糖代谢在正常衰老的大脑中降低,在阿尔茨海默病的大脑中甚至进一步降低。此外,胰岛素诱导的低血糖在体外和体内也被证明会导致神经元死亡。低血糖也可能是心脑血管疾病和痴呆症之间的联系,但目前还不清楚是低血糖、缺氧、血液成分的变化,还是这些因素的组合增加了一个人患病的风险。

  • 炎症

炎症的作用是最近AD领域感兴趣的话题。患有炎症的人更容易患上痴呆症,而炎症标志物水平较高的痴呆症患者往往恶化得更快。在动物模型中的研究表明,炎症可以导致认知障碍,以及体内和体外的神经元损伤和突触丢失。虽然炎症和小胶质细胞的激活被认为在急性情况下起到神经保护作用,但从长远来看,这可能会导致神经毒性和Aβ负荷的增加。同样,研究表明,ROS水平的升高会增加炎症标志物,免疫细胞会影响ROS的产生,这表明Aβ、氧化应激和炎症之间存在复杂的相互作用。

  • 泛素-蛋白酶体系统

泛素-蛋白酶体系统(UPS)参与错误折叠和过量蛋白质的降解。这对突触功能尤其重要,因为突触的蛋白质周转率很高。要被降解的蛋白质经历一个酶过程,在这个过程中,它们被蛋白酶体识别的多泛素链标记,然后被分解。蛋白酶体以单体蛋白为靶标,因此被认为不能分解斑块或缠结,但两者都被证明有可能抑制蛋白酶体的活性。这可能会导致大脑中过量和错误折叠的蛋白质的有毒积聚,更具体地说,是突触。

  • 自噬溶酶体途径

自噬和溶酶体功能障碍也被认为是AD的发病机制。自噬参与了tau的清除,并在Aβ的产生和清除中发挥作用。APP淀粉样蛋白的加工涉及通过内切-溶酶体途径运输。与AD相关的几个基因包括BIN1、SORL1和PICALM参与了内体循环,研究表明每个基因都可能直接在APP的内体加工中起作用。

  • 胆碱能假说

胆碱能假说是最早提出的关于AD表现的理论之一。这是由于AD大脑中乙酰胆碱水平异常所致。基底前脑胆碱能神经元是最早受AD影响的神经元之一,其余神经元胆碱乙酰转移酶(ChAT)转录和活性降低。研究还表明乙酰胆碱酯酶(AChE)与Aβ积聚有关系。然而,随着AD领域的发展,很难将乙酰胆碱与其他AD病理联系起来。事实上,在有斑块和缠结的区域,锥体神经元的数量最多,这些神经元大多是谷氨酸能神经元。

AD药物研发进展

就像上述小编所介绍的,AD的发病机理实在是太复杂,因此目前没有药物可用于预防、治疗或逆转阿尔茨海默病的病程

之前FDA批准的五种可用于阿尔茨海默氏症的药物旨在在有限的时间内缓解记忆力减退等症状。这些药物——Aricept®、Exelon®、Namenda®、Namzaric®和Razadyne®——有两种作用方法。Aricept、Exelon和Razadyne是胆碱酯酶抑制剂,它们有助于增加乙酰胆碱的水平(乙酰胆碱是一种将信号从一个脑细胞发送到另一个脑细胞的神经递质);Namenda通过调节另一种称为谷氨酸盐的神经递质的活动来发挥作用。而Namzaric结合了这两种方法。神经递质对学习、记忆和认知很重要。虽然这些药物都不能阻止对脑细胞的损伤,但它们可以通过调节神经递质在短时间内缓解记忆问题。

现在有超过120种潜在药物处于临床试验中,旨在治疗阿尔茨海默氏症的根本原因,而不是其症状。

2021年3月13日,礼来公司在国际四大医学期刊之首的《新英格兰医学杂志》(NEJM)发表了题为:Donanemab in Early Alzheimer’s Disease 的2期临床试验论文。礼来公司开发的靶向β-淀粉样蛋白(Aβ)的Donanemab单抗药物在2期临床试验中达到主要终点,患者大脑内的β-淀粉样蛋白(Aβ)和Tau淀粉样蛋白沉积得到了有效清除。

2021年6月7日,FDA宣布加速审批渤健的单抗药物Aducanumab上市,用于治疗阿尔兹海默症源性轻度认知障碍(MCI)及轻度阿尔兹海默症。这是自2003年以来,FDA批准的首个阿尔兹海默症治疗新药,也是首个能阻止疾病进展的药物。该药物也是通过靶向Aβ,但目前各界对它存在很大争议

总结

阿尔茨海默病作为药物研发的“重灾区”,多个在研疗法在后期临床试验中“折戟沉沙”。Aducanumab作为首个获批上市的靶向Aβ的疗法,即使还有很长的路要走,但也至少给予了这一领域药品研发企业信心。虽然,阿尔兹海默症领域频频失败,但现在科学家们正从这些失败中找到新的希望。相信在未来,人类终会战胜这一挑战。

参考资料:

1. Huang X, ed. Alzheimer’s Disease: Drug Discovery. Brisbane (AU): Exon Publications; December 18, 2020.

2. https://www.163.com/dy/article/GBVDTN2E053296CT.html

发布于 2022-06-28 10:28

1、遗传因素:AD具有家庭聚集性,40%的患者有阳性家族史,呈常染色体显性遗传及多基因遗传,有人提出遗传学说(或基因学说),认为和Down综合征一样,在第21对染色体上均有淀粉样变性基因。晚发型AD家族史调查结果表明,具有两个ApoE4基因者发生晚发型AD的危险性是具有两个ApoE3者的8倍,而具有ApoE2等位基因者发生晚发型AD的危险性更低。有学者指出(Corder):多达75%的晚发型AD患者在某种程度上与ApoE有关。

2、家族史:绝大部分的流行病学研究都提示,家族史是该病的危险因素。某些患者的家属成员中患同样疾病者高于一般人群,此外还发现先天愚型患病危险性增加。进一步的遗传学研究证实,该病可能是常染色体显性基因所致。

3、一些躯体疾病:如甲状腺疾病、免疫系统疾病、癫痫等,曾被作为该病的危险因素研究。有甲状腺功能减退史者,患该病的相对危险度高。不少研究发现抑郁症史,特别是老年期抑郁症史是该病的危险因素。其他功能性精神障碍如精神分裂症和偏执性精神病也有关。

4、金属中毒:流行病学研究提示痴呆的患病率与饮水中铝的含量有关。可能由于铝或硅等神经毒素在体内的蓄积,加速了衰老过程。

5、头部外伤:头部外伤指伴有意识障碍的头部外伤,脑外伤作为该病危险因素已有较多报道。临床和流行病学研究提示严重脑外,可能是某些该病的病因之一。

6、其他:免疫系统的进行性衰竭、机体解毒功能削弱及慢病毒感染等,以及丧偶、独居、经济困难、生活颠簸等社会心理因素可成为发病诱因。

以前回答过一次类似的问题,罗列了许多相关的小的病因,大类基本上就这几类,

编辑于 2020-03-22 08:53

阿尔兹海默症(Alzheimer′s disease, AD)俗称老年痴呆,是一种多发于65岁以上老人的神经系统退行性疾病。

脑内神经细胞外β淀粉样蛋白沉积(又称老年斑)是阿尔兹海默症的主要病变,β淀粉样蛋白学说也被认为是阿尔兹海默症主流的发病机制。

基于此,科学家希望通过抑制β淀粉样蛋白产生、纤维化和沉积,来预防和治疗阿尔兹海默症,然而效果不尽人意,目前已有的药物仅能够延缓病理症状的加重,并不能阻止或逆转疾病进程,且停药后易复发。

知道了很多病理机制,依旧不得其门而入,不禁令我们深思:我们是否真正触及阿尔兹海默症的病根,还是被其表象一叶障目,最终治标不治本?

近期,一项来自美国纽约大学格罗斯曼医学院联合内森克莱恩研究所的最新研究,颠覆了我们对阿尔兹海默症“先有细胞外淀粉样斑块形成,后有神经细胞死亡”的传统印象,提出“先有神经细胞死亡,后有细胞外淀粉样斑块出现”。这么一想,即使清除了细胞外的淀粉样斑块,被害细胞早已死亡,又谈何补救?

研究以“Faulty autolysosome acidification in Alzheimer’s disease mouse models induces autophagic build-up of Aβ in neurons, yielding senile plaques”为题,于6月2日发表在《自然·神经科学》。

研究人员认为阿尔兹海默症的发生,始于神经细胞自噬溶酶体功能障碍,更准确地来说,是“酸化”障碍。

自噬溶酶体由自噬泡与溶酶体融合形成,如果把溶酶体比喻成垃圾处理厂,自噬泡就相当于“垃圾运输车”,将细胞内损伤的蛋白质、核酸、细胞器等运输到溶酶体进行分解消化。

溶酶体内的水解酶需要在酸性环境下才能发挥消化分解作用,而这种酸性环境主要靠质子泵vATPase将细胞质中的H+离子泵入溶酶体内得以实现,一旦溶酶体酸化障碍,垃圾分解的流水线就会停滞,造成大量垃圾中间产物形成并蓄积在溶酶体内,这其中也包括β淀粉样蛋白及其前体蛋白。

当溶酶体承受不住破裂后,溶酶体内的水解酶就会释放进入细胞质中,分解消化细胞,细胞膜瓦解,胞内垃圾泄了一地,最终形成我们看到的“细胞外”淀粉样斑块。也就是说,细胞死亡要先于细胞外淀粉样斑块的形成,甚至可以说这些淀粉样斑块正是死亡的神经细胞混合着β淀粉样蛋白的遗骸。

那么研究人员是如何证明他们的结论呢?

首先他们需要在阿尔兹海默症小鼠中观察到神经细胞的溶酶体出现酸化障碍,并且这一过程是早于细胞死亡以及细胞外淀粉样斑块形成的。

且看他们是怎样区分正常以及酸化障碍的自噬溶酶体的:

用红色-绿色荧光串联探针特异性标记神经细胞内的自噬泡(Thy-1 mRFP-eGFP- LC3,TRGL小鼠),此时自噬泡的红色荧光和绿色荧光融合在一起,发出黄色荧光。

当自噬体与溶酶体结合后,受溶酶体内酸性环境影响,黄色荧光又逐渐变成红色荧光,再加上溶酶体自带的蓝色荧光标志(CTSD),最后形成的自噬溶酶体呈现紫色荧光,这是酸化功能正常的自噬溶酶体。

如果溶酶体酸化功能障碍,则融合后自噬体黄色荧光不变红,加上溶酶体自带的蓝色荧光标志,最后形成的自噬溶酶体呈现白色荧光,这是酸化功能障碍的自噬溶酶体。

当这种探针应用到阿尔兹海默症的模型小鼠身上时,研究人员观察到小鼠在生后5个月大脑新皮质区域90%的自噬溶酶体就已经出现酸化障碍,比它们出现脑部淀粉样斑块的时间(10-12个月),早了至少5个月。

在早发型阿尔兹海默症模型5xFAD小鼠身上,自噬溶酶体酸化障碍出现的时间还要更早,在2月龄的5xFAD小鼠脑部就可以发现酸化障碍的自噬溶酶体以及神经细胞退化的表现。

相应的是,这些Tg2567小鼠在生后6个月时,它们神经细胞溶酶体上的质子泵vATPase活性和同龄的野生型小鼠相比明显下降(65.6 ± 4.1%),到了第12个月时,更是连一半都不到(45.3 ± 3.7%)。

酸化障碍的自噬溶酶体不能消化损伤的蛋白质,造成垃圾中间产物——β淀粉样前体蛋白的产物(APP-βCTF)以及β淀粉样蛋白堆积在自噬溶酶体内。

不仅如此,这些自噬溶酶体就像一片片花瓣一样,在细胞核周围互相融合,形成花冠样结构,研究人员称之为PANTHOS(毒花),体内含有毒花的神经细胞又被称为“毒花神经元”。

随着病情进展,“毒花神经元”除了细胞内β淀粉样蛋白增多,还逐渐向老年斑的方向发展,如果说2.2月龄的5xFAD小鼠脑内只有一半的“毒花神经元” 的老年斑标志物阳性,在6月龄5xFAD小鼠这一比例已经超过95%。

最终,毒花中心的细胞核消失,溶酶体通透性增加,溶酶体内的酶释放进入细胞质,神经细胞细胞膜完整性消失,宣告细胞死亡,遗骸成为了我们看到的 “细胞外斑块”,越来越多的“毒花神经元”聚集在一起,斑块面积进一步增大。

对于踟蹰不前的阿尔兹海默症治疗,这项研究无异于 “拨开云雾见天日”,阿尔兹海默症的病因不在细胞外,而在于细胞内。而减少斑块生成,避免细胞死亡,关键在于“修好垃圾处理厂”,恢复溶酶体的酸化功能。

事实上,该团队今年4月发表在Science Advances上的研究已经证明通过改善溶酶体酸化功能,能够显著减轻阿尔兹海默症小鼠神经损伤!

希望这一次我们是真正走在一条通往真相与希望的道路上。

发布于 2022-06-11 10:54

首先是病因问题

病因至今还是个迷,目前有实验通过患病人群分析,总结来说和以下几点关系很大

1.吸烟

2.血管疾病(高血压、高胆固醇等)、糖尿病

3.睡眠问题

4.家族史,也就是具有遗传性

5.牙龈疾病

可能有遗漏,但这五条和我们大部分人相关性很强

其次是如何预防

说到预防,网上有很多很多的说法,但是真实有效性都没有什么数据支撑

我找了一篇国外引用比较多的文章,关于预防这些建议相对比较靠谱

· 戒烟戒烟戒烟,重要的事情说三次。

· 控制血管危险因素,包括高血压、高胆固醇和糖尿病。80岁以上人群血压控制在150/90mmHg

· 均衡饮食-比如地中海饮食。富含蔬菜、水果和瘦肉蛋白质,尤其是含有omega-3脂肪酸的蛋白质来源。

· 锻炼身体和多参与社交活动,推荐的有氧运动、太极、瑜伽等等。

· 别让坏心情和抑郁影响你的生活健康。

· 运用思维(认知)能力,如记忆技能。多读多记多背诵。

· 培养双语能力,也就是最好能多学一门外语。


最后,家人患病了怎么办?

耐心,细心

要知道,只有在早期进行病情干预,延缓病情的恶化是我们真正能够做到的。

真正到了中后期,目前没有好的办法,所以也不要被一些不良商贩利用了。做好陪伴他们人生最后一程的准备,这个过程可能时间很长也可能很短,但注定了很艰难。


加油!希望患者也能够更缓慢的进入到中后期。推荐可以看一下腾讯最近出的一档叫《忘不了餐厅》的老年痴呆公益节目,讲的是一群老年痴呆人的故事,可以看看他们的状态,和对生活的态度。

发布于 2019-05-30 10:45


发布于 2024-03-02 23:16

我曾经看过一本书中有介绍,说是脑神经里的链接细胞发生质变导致的

发布于 2019-12-10 07:56

年龄增长。

发布于 2023-07-10 09:26

长期的内心孤独无助,导致的心理疾病。

发布于 2019-12-11 22:30

疾病源于长期不良的生活习惯

养成良好生活习惯利于改善身体

抽烟,喝酒,吹空调,喝冷水,熬夜,不早起,吃夜宵,暴饮暴食,油腻烧烤,重口味,大鱼大肉,纵欲过度,久坐久站久动等,夏不出汗,冬不保暖,

多学学养生

发布于 2019-12-06 11:52

我认为这种人都有一个特点,就是思维惰性,这种人年轻时不喜欢思考事物,喜欢依赖他人的思考路线,以‘随’和‘认同’处世,他们的行为寄生在别人的思想中,不开发自己,时时被动,他们面对世人就是‘等待’。

他们甚至还有这种心里‘这个社会对自己不公平’,有这种心里的更得这种病。

发布于 2019-12-11 22:11

不知不觉,阿兹海默症已经悄然成为老年人群健康的 “第四大杀手” 了 ...

然而,限于目前的医疗技术和科技水平,我们还有没有完全治愈它的手段

病因:按结论来说,其实是中枢神经系统发生病变。
相比较正常衰老的大脑,我们可以从影像上看出,阿兹海默症的大脑,发生了明显萎缩:
左侧为正常的衰老型大脑 / 右侧为阿兹海默症大脑


生活中,诸多因素都会潜移默化地影响着大脑的健康。其中,不良的生活习惯,日积月累,正在悄无声息地损害大脑。熬夜缺觉、吸烟喝酒、对口腔缺乏保护,饮食不规律不节制...

有人说: “不用你说,我知道这些习惯会导致记忆力下降、口腔疾病、顶多是心脑血管疾病” 。

的确,这些是我们常常说在嘴边的现象。然而,不常提及的呢?人们往往忽视了阿兹海默症。

从积极的方面去想,我们建议人为调节自己,尽量避免或者预防大脑病变的恶果。


除了生活因素,当然也会有遗传这类的不可控因素。

面对似乎无法改变的命运,其实,我们也不是毫无办法:

第一,尽量多花时间去陪伴有此类风险的亲人,和他们多交流。让他们感受到被关注、安全感;鼓励他们保持积极开朗的生活心态;引导他们保持对自我的正向认知。

第二,尽量多些耐心和理解,注意不要常常给予否定。照顾者在沟通时,要自己做好心理准备。

第三,留意观察此类亲人的生活细微,如果出现异常,要尽早进行专业的判断和干预。


如果你还有更多养老相关的问题,也可以关注【LGG养老小百科】的微信公众号。那里有不少专业资源分享给你,第一时间解答当下最热门的养老问题。

编辑于 2019-12-17 23:28

对于AD,护理也是一种治疗

阿尔茨海默病(AD)是一个神经退行性疾病,它的发病隐匿,过程漫长,可致残并致亡。虽然医学界很早就发现这个疾病,但是对它的理解仍然有限,也是直到最近才有新型的治疗药物出现。

迄今,大部分医生所能追求的目标仍然局限在一隅:症状管理。

在AD症状管理上,家人所扮演的角色高于医生,看护的重要性超过药物。故此,有人把AD的居家护理视为一种治疗,比喻为Paracurative(辅助治疗) 的功能。

AD的家人如何做好这个功能?以下分五个方面说明。

1)理解他们的困难

AD的过程漫长,患者在过程中会发生巨大的变化。从早期到晚期,患者在每个阶段所表现的症状不同。了解各个阶段的症状,可以更好完善看护的工作:

轻度AD(早期):这个阶段的患者有独立生活的能力,但会出现一些困难:

  • 忘名、忘词:叫不出名字,也找不到正确的用字;
  • 新记忆障碍:当介绍给新朋友时记不住名字;


轻中度AD(早中期):这个阶段的患者会经历下列困难

  • 任务困难:很难完成社交或工作中的任务
  • 阅读障碍:阅读一篇文章后几乎记不住其中的内容。
  • 错位处置:将贵重的物品遗失或放错位置。
  • 丧失执行力:规划或组织的能力下降。


中度AD(中期):中度AD是持续时间最长的一个阶段,通常可持续很多年。在这个阶段,患者的症状比较明显,主要包括:

  • 远事记忆丧失:忘记过去经历的事、情节记忆受损;
  • 情绪改变:易怒为明显特征
  • 时空概念混乱:弄不清楚他们身在何处和具体的日期;
  • 容易走失
  • 性格变化:多疑、妄想症和强迫症,重复某些动作,如搓手或撕卫生纸
  • 睡眠混乱:白天睡觉,晚上焦躁不安(“日落症候群”)
  • 错觉(把镜子里的自己当成陌生人);幻觉(看到亡故的亲人)。

重度AD(晚期):这个阶段的患者

  • 无法意识到周围环境;
  • 无法回应,无法对话(只能说出单词)。
  • 无法控制行动。
  • 需要别人帮助吃饭或上厕所。
  • 失去微笑,无法自己坐下,无法抬头。
  • 反射作用变得异常。
  • 肌肉变得僵硬。
  • 吞咽能力下降。
  • 易感染疾病,尤其是肺炎

2)理解他们的焦虑

焦虑会增加认知负担,而且也可能引发不配合,增加看护工作的难度。理解他们的焦虑源,并且予以规避,能更好完善看护工作。

3)规划日常活动、提供训练刺激

与其它护理不同,AD护理工作还需要重视提供认知与感官上的刺激。AD是一个神经退行性疾病,学者认为刺激活动可以延缓过程,应该予以重视。这些刺激活动宜多样性,可居家操作的更实用。

2014年的一篇文献(Watchman,2014)列举了一些可居家操作的刺激活动,本文予以列出:

  • 早期:
    棋盘游戏、纸牌游戏、沙包毽子、或互相投掷软球、按摩或香薰、美术和工艺 活动、烹饪家事。
  • 早中期:

    音乐(节拍强+bass强的也可以)、(坐在椅子上)舞手脚、捏陶土、旧照片(缅怀记忆)、叙事(回忆叙事)、嗅觉味觉(感官刺激)、VR虚拟视觉(感官活化)、具体明确的任务(如沿公园墙壁走一圈)、泡泡浴(活化感官)。
  • 中期:

    折衣服、多感官刺激(声、光、嗅觉)、简单厨务(如剥皮、搅拌等,单工任务)、简单园艺(也是单工任务,如拔草)
  • 晚期:

    笑(帮助他们)、触摸(他们的手)、唱歌(帮助他们哼出声音)、轻摇(他们的座椅)。让他们接触毛绒玩具(可降焦虑)、任务毛毯。

如果患者的情形足以胜任,不妨提供一些比较具有挑战的任务,给予更强化的认知训练,例如:

  • 回忆电视细节。
    比如说老人看完电视,家里人可以跟他讨论,刚才电视里在说什么?
    尽可能鼓励他去回忆其中的细节。
  • 记词汇。
    比如说给出10个词,老人可以尽可能的去记住,过一会再反复回忆出来。
  • 讲故事。
    现在有一些训练方式是给一个场景,在这个场景里面设置一些人物和事件,通过图形等形式呈现给老人,让他看完之后再把这个故事尽量原原本本讲出来。
  • 记特征。
    比如说给出一幅画,请老人尽量记住里面的细节,可以分类来记或者是根据场景来记。

4)做好有效沟通,掌握十个技巧

学习如何正确沟通,以下列出十个技巧:

  1. 不要说“你记得吗?” 或 “你怎么忘记了”:他们的记忆受损,反复提醒这件事,只会加快他们的受损程度,不会帮助改善记忆。
  2. 凡事多表示赞同,不要与他们争辩:辩论会导致压力与不悦,对AD患者而言,都非有益。
  3. 放慢说话速度,清楚的说,好好的说。
  4. 问他们意向时,使用是或否的句子(“我现在给你一杯茶,好吗?”),而非开放句子(“你想要喝什么?”)
  5. 一次只说一件事,一次只问一件事
  6. 多配合肢体语言(例如手多做姿势,多做“小动作”),可以帮助他们理解
  7. 让他们的正视可以看到你,不要居高临下,也不要躲在他们身后说话
  8. 在做下一个动作前,你要先说出来(不要毫无预警的做一件事)
  9. 鼓励他们用物件来说故事
  10. 邀请他们提供意见,鼓励他们参与

5)安排室内摆设、帮助他们舒适活动

AD患者会出现一些特定障碍,因此经常会发生迷失混乱,甚或发生意外事故。这些特定的障碍包含:

-丧失深度:例如无法辨识楼梯(阶梯)的边缘

-丧失颜色感:对于蓝色不容易辨别

专家建议使用一些室内的摆设技巧,帮助AD患者舒适活动。

5)“良性噪音”理论:对于AD患者,稳定而可预测的环境固然重要,但小惊奇也是有益的。


一些学者(Morgan 和 Stewart ,1999)也指出:适度的环境刺激可带来获益。这些获益包含:触发关联、鼓励社交、并且活化感应能力。



结语:

专家特别提示:除了照顾AD患者之外,看护者应该重视自己的身体与精神健康。宜设法增强自我保健、保持积极乐观、并且多与人交流。

本文转录自【银发通】,一站式老年人服务平台,针对阿尔茨海默与痴呆宣导正确的疾病知识,提供专业的照护知识,预防阿尔茨海默病。




发布于 2022-04-25 15:58

阿尔兹海默症是是神经系统退行性疾病,是认知障碍症的一种。关于致病因素众说纷纭:

身体指标(血糖、体脂、体重等各项指标)、神经元间传导化学介质的缺失、口腔细菌、脑外伤(脑卒中也就是中风等)既往病史等有研究指出具有相关性。对于预防来说,虽然没有定论,但几件事情是应当注意和可以努力的:

1.保持健康的饮食习惯和作息——清淡饮食、忌讳过油过甜等基本的之外,必须要规律作息保证良好的睡眠(研究表明睡眠质量差、缺少睡眠有可能致病)

2.规律生活,确保社交:具体的说就是要丰富且规律的日常安排,比如早上几点起床、上午下午参与什么活动,必须要确保和他人的交流、即使是觉得患者做得慢/做得不够好,还是要让他们做保持做力所能及的事情。很多时候发现家人出现自闭、抑郁、拒绝和他人交流就当做是“老人越老越孤僻难缠“而放任或不采取办法陪伴老人、鼓励老人出去参加一些社交活动,把一些家务交给他做,才能让病情恶化的慢一些。

3.避免精神压力过大,很多时候是老老照护(一个老人照护另一位生病的老人)、或者50-60岁的人照顾70-80岁的人被照顾的老人去世之后,对忽然从规律、投入、甚至是精神消耗的照顾中解脱的家人来说,巨大的支柱、压力忽然释放掉,反而可能大病一场、一片空白,或者陷入压抑的情绪中。如果不引入新的生活支柱,很可能就会渐渐丧失各种认知功能,成为认知症患者。现在认知症开始出现早发趋势,很多人说一些高管人员退休后迅速得了认知症”呆呆傻傻“,其实也是一种精神支柱和规律生活丧失的表现。

一定一定要对家人保持敏感,情绪、性格、习惯忽然变化,一定要及时去记忆门诊、神经内科就诊。对于已经发现有一些症状的家人,要尽可能帮助家人建立规律的生活、让他们参与日常家务,进行认知训练(认知症患者经常用不同的名称指代物品名,计算能力下降等等,像我们在家会训练姥姥数钱、打麻将),常用物品用卡片标记出来,都是有助于认知症患者维系他们生活的能力的。而对于目前很健康的家人来说,一定要有自己的爱好、社交圈,越早培养越好。

发布于 2019-06-01 20:07